mRNA als revolutionäre neue Wirkstoffklasse

Boten-RNA (messenger RNA, oder mRNA) ist eines der ersten Moleküle des Lebens und kommt in allen lebenden Zellen vor. Sie besteht aus vier verschiedenen Bausteinen, den Nukleotiden. Ein mRNA-Molekül setzt sich aus hunderten oder tausenden Nukleotiden zusammen, die in einer einzigartigen Weise aneinandergereiht sind. Auf diese Weise wird im Inneren der Zellen die notwendige Information für die Herstellung des jeweiligen Proteins übermittelt. In einem therapeutischen Rahmen kann die mRNA als eine Art Informationsträger verwendet werden, der gezielt für Proteine kodiert.

Wir nutzen mRNA für die Entwicklung wegweisender Therapeutika und Impfstoffe

Wir haben eine Reihe von mRNA-Plattformen entwickelt, um eine neue Klasse an Therapeutika und Impfstoffen für Patientinnen und Patienten sowie andere Personen bereitzustellen, die diese am dringendsten benötigen. Diese wissenschaftlichen Entdeckungen und Fortschritte haben es uns ermöglicht, den Weg für die Entwicklung des ersten mRNA-basierten Impfstoffs zu ebnen und wir erweitern unsere Expertise, um mit unserer mRNA-Impfstoffplattform verschiedene Infektionskrankheiten zu bekämpfen.

Unsere Krebsimpfstoff-Plattformen FixVac und iNeST sollen die Krebsbehandlung, wie wir sie bisher kennen, revolutionieren. Sie sollen Krebspatientinnen und -patienten einen angepassten Behandlungsansatz bieten, der speziell auf eine bestimmte Tumorindikation (FixVac) oder sogar auf ihren individuellen Tumor (iNeST) zugeschnitten ist. Zusätzlich werden wir mRNA nutzen, um die Baupläne für einen zielgerichteten Antikörper, ein Zytokin oder ein immunmodulierendes Protein mittels unserer RiboMabs-, RiboCytokines- und der intratumoralen Immuntherapie-Plattformen direkt an die Zellen des Patienten zu übermitteln. So wird dem Körper geholfen, das eigene Therapeutikum selbst und direkt im Tumor herzustellen.

Für die Entwicklung eines mRNA-basierten Krebsimpfstoffs stellten sich BioNTechs Mitgründer Ugur Sahin und Özlem Türeci drei großen Herausforderungen, die zuvor als unüberwindbar galten:

1. Der Impfstoff musste in der Lage sein, Milliarden von Immunzellen zu induzieren, da bereits kleine Tumore aus Milliarden von Krebszellen bestehen.
2. Die Tumor-Charakteristika, die vom Immunsystem erkannt werden müssen, sind für jeden Patienten und jede Patientin einzigartig. Sahin und Türeci erkannten, dass für eine Anpassung der Impfstoffe an das Antigenprofil des jeweiligen Patienten eine individualisierte Behandlung erforderlich war.  
3. Ein individualisierter Impfstoff müsste sehr schnell produziert werden können, um eine Streuung des Krebses im Körper des Patienten oder der Patientin zu stoppen.

Sahin, Türeci und ihr Team erzielten in den folgenden zwei Jahrzehnten eine Reihe von wissenschaftlichen und technologischen Durchbrüchen. Diese ermöglichten es, das volle Potenzial dieses Moleküls für den Einsatz als Krebsimpfstoff auszuschöpfen.

1. Sie arbeiteten an der Entdeckung und Entwicklung struktureller Komponenten der mRNA (die Cap-Struktur, der Poly-A-Schwanz und die nicht-translatierten Regionen), durch die sich die intrazelluläre Stabilität der mRNA und die Effizienz bei der Translation steigern ließ. Durch die Kombination der verbesserten Elemente konnte die Proteinexpression um mehr als das 1.000-fache erhöht werden.
2. Sie verbesserten die Wirksamkeit des Impfstoffs durch die Entdeckung des Mechanismus, der eine selektive Aufnahme der mRNA in dendritische Zellen (DCs) ermöglicht, insbesondere in DCs, die sich in lymphatischen Geweben befinden. Diese DCs, die „Hochleistungstrainer“ des Immunsystems, steigern die Immunantwort (CD8 und CD4 T-Zellen) und damit die potenzielle Effektivität der Therapie erheblich.
3. Das Team fand auch eine Methode zur Verbesserung der Präsentation der Antigene durch dendritische Zellen, um eine stärkere T-Zell-Antwort zu erzielen. Hierzu wurden die Antigene mit einem Signal des Haupthistokompatibilitätskomplexes I (MHC-I) gekoppelt. 
4. Für die Realisierung ihrer Vision einer individualisierten Impfstofftechnologie, entwickelte das Team einen revolutionären Ansatz, der auf unterschiedliche Krebsarten angewendet werden kann und für klinische Studien innerhalb weniger Wochen zur Verfügung steht.
   Die Erfahrungen aus diesem Prozess trugen dazu bei, dass der COVID-19 mRNA-Impfstoff so schnell zur Verfügung stand.

Ugur Sahin, Özlem Türeci und Katalin Karikó haben in vielen Jahren intensiver Forschung die grundlegenden Probleme bei der Nutzung von RNA für Therapeutika und Impfstoffe mit verschiedenen, unabhängigen Ansätzen gelöst. Die Hauptprobleme waren Entzündungsreaktionen, die durch die initial sehr hohen RNA-Dosismengen ausgelöst wurden, die aber benötigt wurden, um eine Immunreaktion auszulösen, sowie die geringe und kurzlebige Proteinproduktion. 

Karikó konzentrierte sich zunächst auf die Anwendung von mRNA-Therapien für die Behandlung von Schlaganfällen und Gehirnerkrankungen. Hierbei entdeckte sie, dass eine Modifikation des Uridin-Nukleotids in der mRNA mit einer natürlich vorkommenden Alternative, wie z.B. Methyl-Pseudo-Uridin, dazu führte, dass das Immunsystem die mRNA nicht als fremdes Molekül erkennt, wodurch eine starke Entzündungsreaktion vermieden wird. Diese Modifikation ermöglichte es, mRNA in höheren Dosen zu verabreichen.

Sahin und Türeci entschieden sich für einen anderen Ansatz, um das Problem der geringen Immunantwort zu beheben: Das volle Potenzial des RNA-Moleküls konnten sie mit einer Reihe von wissenschaftlichen und technologischen Durchbrüchen entfalten, indem sie ein Design für jede strukturelle Komponente der mRNA (Cap-Struktur, Poly-A-Schwanz und die nicht-translatierten Regionen) entdeckten und entwickelten. Dieses erhöhte die intrazelluläre Stabilität und steigerten die Translation der synthetischen mRNA, insbesondere in Immunzellen, wodurch niedrigere Dosen nötig waren, um eine maßgebliche Immunantwort zu induzieren. Die mRNA wurde damit potent genug, um als Medikament eingesetzt zu werden. 

Katalin Karikó war seit 2013 Teil der BioNTech-Familie, seit 2022 arbeitet sie als externe Beraterin für das Unternehmen. Die drei Wissenschaftler veröffentlichten 2014 in der wissenschaftlichen Fachzeitschrift Nature Reviews Drug Discovery  eine umfangreiche Zusammenfassung über die Möglichkeiten der mRNA-Plattform, zu deren Entstehung sie wesentlich beigetragen haben.

Unsere tiefgreifende und umfangreiche Expertise zum gezielten Transport von mRNA-Therapeutika

BioNTech hat große Fortschritte bei der Entwicklung von Krebsimpfstoffkandidaten sowie zusätzliche Impfstoffkandidaten gegen Infektionserkrankungen gemacht. Die Entwicklung von geeigneten Formulierungen für Lipid-Nanopartikel für den sicheren und gezielten Transport von mRNA ist ein wichtiger Meilenstein in der Arbeit unserer Wissenschaftler. Ugur Sahin und Özlem Türeci entdeckten den Mechanismus der selektiven mRNA-Aufnahme in dendritische Zellen und entwickelten zusammen mit ihrem Team eine Formulierung für einen Lipid-Nanopartikel, der diesen Mechanismus nutzt, um RNA gezielt in diese Zellen zu transportieren. 

Wir verwenden verschiedene Formulierungen für den mRNA-Transport. Jede wurde für unterschiedliche Funktionen entworfen und für die Anforderungen der therapeutischen Produkte optimiert, die auf der beabsichtigten Anwendung und dem Transportweg beruhen: